Este año, el Premio Nobel reconoce los mecanismos de la autofagia, un proceso fundamental para degradar y reciclar los componentes celulares subyacentes.

Este concepto surgió en la década de 1960, cuando investigadores observaron por primera vez que la célula podría destruir sus propios contenidos encerrándolos en membranas, que son transportadas a un compartimiento de reciclaje, las lisosomas, para su posterior degradación. Fue hasta la década de 1990, Yoshinori Oshumi usando levadura de panadero identificó los genes esenciales para la autofagia. A continuación, dilucidó los mecanismos subyacentes de la autofagia en la levadura y mostró que el funcionamiento era muy similar al de nuestras células.

Los descubrimientos de Oshumi condujeron a un nuevo paradigma en la comprensión de cómo la célula recicla su contenido. Sus descubrimientos abrieron el camino para la comprensión de la importancia fundamental de la autofagia en muchos procesos fisiológicos, tales como en la adaptación a la inanición o la respuesta a la infección. Las mutaciones en los genes autofagia pueden causar la enfermedad, y el proceso de autofagia está involucrado en una serie de condiciones como el cáncer y enfermedades neurológicas.

Degradación - una función central en todas las células vivas

En los 50´s científicos descubrieron los lisosomas, un orgánelo con enzimas que digieren proteínas, carbohidratos y lípidos. El científico belga Christian de Duve fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 por el descubrimiento de lisosomas. Las nuevas observaciones durante la década de 1960 mostraron que grandes cantidades de contenido celular, incluso orgánelos enteros, a veces se podían encontrar en el interior de los lisosomas. Por tanto, la célula parecía tener una estrategia para la entrega a los lisosomas. El análisis adicional bioquímico y microscópico reveló un nuevo tipo de lisosomas útil para la degradación. Christian de Duve, el científico detrás del descubrimiento del lisosoma, acuñó el término autofagia, "auto-alimentación", para describir este proceso. Las nuevas vesículas fueron nombrados autofagosomas.



Nuestras células tienen diferentes orgánelos especializados. Los lisosomas constituyen uno de tales y contienen enzimas para la digestión de los contenidos celulares. Dentro de las lisosomas están las autofagosomas, que envuelven los contenidos celulares, tales como proteínas y orgánelos dañados. Finalmente, se fusionan con el lisosoma, en donde el contenido se degradan en componentes más pequeños. Este proceso proporciona a la célula nutrientes y bloques de construcción para la renovación. Créditos: Nobel Prize Foundation

Investigadores durante la década de 1970 y 1980 encontraron otro sistema utilizado para degradar proteínas, el "proteasoma". Dentro de este campo de investigación Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose fueron galardonados con el Premio Nobel de Química 2004 por "el descubrimiento de la degradación de proteínas mediada por ubiquitina". El proteasoma degrada las proteínas de manera eficiente, una por una, pero este mecanismo no explicaba cómo la célula se deshace de proteínas complejas y orgánelos. Podría el proceso de autofagia ser la respuesta y, si es así, ¿cuáles eran sus mecanismos?

Un experimento innovador

Yoshinori Oshumi al iniciar su propio laboratorio en 1988, centró sus esfuerzos en la degradación de proteínas en la vacuola, un orgánulo que corresponde a los lisosomas en células humanas. Las células de levadura son relativamente fáciles de estudiar y por lo tanto a menudo se utilizan como modelo para las células humanas. Son particularmente útiles para la identificación de genes que son importantes en sistemas celulares complejos. Pero Oshumi se enfrentó a un reto importante; células de levadura son pequeñas y sus estructuras internas no se distinguen fácilmente bajo el microscopio y por lo tanto no estaba seguro si la autofagia existía en este organismo. Oshumi razonó que si pudiera perturbar el proceso de degradación en la vacuola, mientras el proceso de autofagia estaba activo, entonces autofagosomas deberían acumularse dentro de la vacuola y hacerse visibles bajo el microscopio. Por lo tanto, cultivó una levadura con mutación la cual carecía de las enzimas de degradación vacuolar y al mismo tiempo estimulaba la autofagia. Los resultados fueron sorprendentes, en cuestión de horas, las vacuolas se llenaron de pequeñas vesículas que no habían sido degradadas. Las vesículas eran autofagosomas y el experimento de Oshumi demostró que existía autofagia en las células de levadura. Pero aún más importante, que ahora tenía un método para identificar y caracterizar los genes clave involucrados en este proceso. Esta fue uno de los principales logros de Oshumi quien publicó los resultados en 1992.

En la levadura (parte izquierda) un gran compartimento llamado vacuola corresponde a las lisosomas de las células animales. Ohsumi generó levaduras que carecían de enzimas de degradación vacuolar. Cuando se mueren de inanición estas células de levadura, autofagosomas se acumulan rápidamente en la vacuola (panel central). Su experimento demostró que existe la autofagia en la levadura. Como paso siguiente, Oshumi estudió miles de mutaciones en la levadura (panel derecho) e identificó 15 genes que son esenciales para la autofagia.

Descubrimiento de los genes de la autofagia

Oshumi uso las cepas de levadura manipuladas en las que autofagosomas se acumularon durante la inanición. Esta acumulación no debía ocurrir si los genes importantes para la autofagia no estuvieran inactivos. Oshumi expuso las células de la levadura a una sustancia química que introdujo al azar mutaciones en distintos genes hasta deducir los genes responsables de la autofagia. Un año después del descubrimiento de la autofagia en la levadura, Oshumi identificó los primeros genes esenciales para la autofagia. En posteriores series de estudios, las proteínas codificadas por estos genes se han analizado funcionalmente. Los resultados mostraron que la autofagia es controlada por una cascada de proteínas y complejos de proteínas, cada una funciona en una etapa distinta de la autofagia.
Ohsumi estudió la función de las proteínas codificadas por los genes clave de la autofagia. Descubrió las señales que inician la autofagia y el mecanismo por el cual las proteínas y complejos de proteínas promueven distintas etapas de la autofagia. Créditos: Nobel Prize Foundation.

Después de la identificación de los mecanismos de la autofagia en la levadura, una cuestión clave se mantuvo. ¿Había un mecanismo correspondiente para el control de este proceso en otros organismos? Pronto se hizo evidente que los mecanismos son prácticamente idénticos en nuestras propias células. Las herramientas de investigación necesarias para investigar la importancia de la autofagia en los seres humanos ya estaban disponibles.

Gracias a Oshumi y otros siguiendo sus pasos, ahora sabemos que la autofagia controla importantes funciones fisiológicas para la degradación y reciclaje de componentes celulares. La autofagia puede proporcionar con rapidez energía y bloques de construcción para la renovación de los componentes celulares, y por lo tanto es esencial para la respuesta celular a la inanición y otros tipos de estrés. Después de la infección, la autofagia puede eliminar la invasión de bacterias y virus intracelulares. La autofagia contribuye al desarrollo embrionario y la diferenciación celular. Las células también utilizan la autofagia para eliminar las proteínas y orgánulos dañados, un mecanismo de control de calidad que es fundamental para contrarrestar las consecuencias negativas del envejecimiento.

Alteraciones de la autofagia se han relacionado con la enfermedad de Parkinson, diabetes tipo 2 y otros trastornos que aparecen en ancianos. Las mutaciones en los genes autofagia pueden causar enfermedades genéticas. Las alteraciones en la maquinaria de la autofagia también se han relacionado con el cáncer. Una intensa investigación está en curso para desarrollar fármacos que puedan dirigirse a la autofagia en diversas enfermedades.

La autofagia se conoce desde hace más de 50 años, pero su importancia en la fisiología y medicina solamente fue reconocido después de la investigación realizada por Yoshinori Oshumi en la década de 1990. Por sus descubrimientos, se le otorga el Premio Nobel de este año en fisiología o medicina.

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