El Premio Nobel de este año honra a dos científicos por el descubrimiento de una función fundamental que regula la actividad genética.

La información almacenada dentro de nuestros cromosomas se puede comparar con un manual de instrucciones para todas las células de nuestro cuerpo. Cada célula contiene los mismos cromosomas, por lo que cada célula tiene exactamente el mismo conjunto de genes y el mismo conjunto de instrucciones. Sin embargo, existen diferentes tipos de células, como las células musculares y nerviosas, con características muy distintas. ¿Cómo surgen estas diferencias? La respuesta está en la regulación genética, que permite a cada célula seleccionar solo las instrucciones relevantes. Esto garantiza que solo se utilice el conjunto correcto de genes en cada tipo de célula.

Victor Ambros y Gary Ruvkun dirigieron sus estudios hacia el desarrollo de diferentes tipos de células. Descubrieron el microARN, una clase de pequeñas moléculas de ARN que desempeñan un papel crucial en la regulación genética. Su investigación reveló un principio completamente nuevo de regulación genética que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los seres humanos. Ahora se sabe que el genoma humano codifica más de mil microARNs. Este sorprendente descubrimiento reveló una dimensión completamente nueva de la genética: la regulación. El microARN tiene una importancia fundamental para la forma en que los organismos se desarrollan y funcionan.

Regulación esencial

El flujo de información genética desde el ADN al ARNm y de ahí a las proteínas. La misma información genética se almacena en el ADN de todas las células de nuestro cuerpo. Esto requiere una regulación precisa de la actividad genética para que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula específica. Créditos: Nobel Foundation.

El Premio Nobel de este año se centra en el descubrimiento de un mecanismo regulador vital utilizado en células para controlar la actividad genética. La información genética fluye del ADN al ARN mensajero (ARNm) a través de un proceso llamado transcripción, y luego a la maquinaria celular para la producción de proteínas. Allí, los ARNm se traducen para que las proteínas se produzcan de acuerdo con las instrucciones genéticas almacenadas en el ADN. Desde mediados del siglo XX, varios de los descubrimientos científicos más fundamentales han explicado cómo funcionan estos procesos.

Nuestros órganos y tejidos constan de muchos tipos de células diferentes, todas con genética idéntica, almacenada en el ADN. Sin embargo, cada conjunto de células expresa grupos únicos de proteínas. ¿Cómo es esto posible? La respuesta está en la regulación precisa de la actividad genética, de modo que solo el conjunto correcto de genes está activo en cada tipo de célula específica. Esto permite, por ejemplo, que células musculares, células intestinales y diferentes tipos de células nerviosas realicen funciones especializadas. Además, la actividad genética debe ajustarse continuamente para adaptarse a las condiciones cambiantes de nuestro cuerpo y del medio ambiente. Si la regulación falla, puede provocar enfermedades graves como cáncer, diabetes o enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, comprender la regulación de la actividad genética ha sido un objetivo importante durante muchas décadas.

En la década de 1960, se demostró que proteínas especializadas, conocidas como factores de transcripción, se unen a regiones específicas del ADN y controlan el flujo de información genética determinando qué ARNm se producen. Desde entonces, miles de factores de transcripción han sido identificados y durante mucho tiempo se creyó que los principios fundamentales de la regulación genética habían sido descubiertos. Sin embargo, en 1993, los premios Nobel de ese año publicaron un nuevo nivel de hallazgos sobre regulación genética, que resultaron ser altamente significativos y conservados a lo largo de la evolución.

La investigación sobre un pequeño gusano condujo a un gran avance

A finales de la década de 1980, Victor Ambros y Gary Ruvkun eran becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, quien recibió el Premio Nobel en 2002, junto con Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz, estudiaban un modesto gusano redondo de 1 mm de largo, C. elegans. A pesar de su pequeño tamaño, este gusano posee muchos tipos de células especializadas, como células nerviosas y musculares, que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos multicelulares. La pareja de científicos estaba interesada en comprender qué genes controlan el momento de activación, asegurando el desarrollo de células en el momento adecuado. Para ello, estudiaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que mostraban defectos en el momento de activación de programas genéticos durante el desarrollo. Los galardonados querían identificar los genes mutados y comprender su función. Ambros había demostrado previamente que el gen lin-4 parecía ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueaba la actividad de lin-14. Ambros y Ruvkun estaban intrigados por estas mutaciones y su potencial relación.

Después de su investigación postdoctoral, Victor Ambros analizó el mutante lin-4 en el laboratorio de la Universidad de Harvard. El mapeo metódico permitió la clonación del gen y condujo a un hallazgo inesperado. El gen lin-4 tiene una longitud inusualmente corta; en consecuencia, la molécula de ARN carecía de código para la producción de proteínas. Estos sorprendentes resultados sugirieron que este pequeño ARN de lin-4 era responsable de inhibir lin-14. ¿Qué repercusión podría tener este trabajo?

Al mismo tiempo, Gary Ruvkun investigaba la regulación del gen lin-14 en el laboratorio del Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard. A diferencia de cómo se consideraba entonces que funcionaba la regulación genética, Ruvkun demostró que no es la producción de ARNm de lin-14 lo que es inhibido por lin-4. La regulación parecía ocurrir en una etapa posterior del proceso de expresión génica, mediante la interrupción de la actividad proteica. Los experimentos también revelaron un segmento en el ARNm de lin-14 que era necesario para su inhibición por lin-4. Los dos galardonados compararon sus hallazgos, lo que resultó en un descubrimiento revolucionario. La secuencia corta de lin-4 coincidía con secuencias complementarias en el segmento crítico del ARNm de lin-14. Ambros y Ruvkun realizaron más experimentos para comprobar que el microARN lin-4 desactiva lin-14 uniéndose a las secuencias complementarias en su ARNm, bloqueando la producción de la proteína lin-14. Estaban ante un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido. ¡El microARN había sido descubierto! Los resultados fueron publicados en 1993 en dos artículos en la revista Cell.

Los resultados publicados inicialmente fueron recibidos con un silencio casi ensordecedor por parte de la comunidad científica. Aunque los resultados eran interesantes, el inusual mecanismo de regulación genética se consideraba una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos. Esa percepción cambió en 2000 cuando la investigación del grupo de Ruvkun publicó el descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7. A diferencia de lin-4, el gen let-7 estaba altamente conservado y presente en todo el reino animal. El artículo despertó un gran interés y durante los años siguientes, cientos de investigaciones diferentes identificaron otros microARNs. Hoy sabemos que existen más de mil genes para diferentes microARN en humanos y que la regulación genética por microARN es universal entre los organismos multicelulares.

Además del mapeo de nuevos microARN, experimentos de varios grupos de investigadores ayudaron a comprender los mecanismos de cómo se producen y entregan los microARN a secuencias complementarias en ARNm regulados. La unión de microARN conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas o a la degradación del ARNm. Curiosamente, un solo microARN puede regular la expresión de muchos genes diferentes y, a la inversa, un solo gen puede ser regulado por múltiples microARN, coordinando y afinando así toda una red de genes.

También se emplea maquinaria celular para producir microARN funcional y otras pequeñas moléculas de ARN tanto en plantas como en animales, por ejemplo, como medio para proteger las plantas contra infecciones virales. Andrew Z. Fire y Craig C. Mello, galardonados con el Premio Nobel en 2006, describieron la interferencia del ARN, en la que moléculas específicas de ARNm se inactivan añadiendo ARN bicatenario a las células.

Pequeños ARN con profunda importancia fisiológica

La regulación genética por microARN, revelada por primera vez por Ambros y Ruvkun, ha estado en funcionamiento durante cientos de millones de años. Este mecanismo ha permitido la evolución de organismos cada vez más complejos. Sabemos por la investigación genética que las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin microARN. La regulación anormal por microARN puede contribuir al cáncer y se han encontrado mutaciones en genes que codifican microARN en humanos, causando afecciones como pérdida auditiva congénita y trastornos oculares y esqueléticos. Las mutaciones en una de las proteínas necesarias para la producción de microARN dan como resultado el síndrome DICER1, un síndrome raro pero grave relacionado con el cáncer en varios órganos y tejidos.

El descubrimiento fundamental de Ambros y Ruvkun en el pequeño gusano C. elegans fue inesperado y reveló una nueva dimensión de la regulación genética, esencial para todas las formas de vida complejas.

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